AlphaFold

AlphaFold 3: Inteligencia Biomolecular y Revisión de Arquitectura de Difusión

AlphaFold 3 (AF3) se aparta de la arquitectura de AlphaFold 2 al reemplazar el Evoformer por un módulo Pairformer e introducir un proceso de refinamiento basado en difusión. Esta evolución tiene como objetivo modelar complejos biológicos completos —incorporando proteínas, ácidos nucleicos y moléculas pequeñas— en una única pasada de inferencia 📑. Sin embargo, la independencia de la validación experimental sigue siendo un riesgo crítico para el descubrimiento de fármacos de alto impacto 🧠.

Pairformer y Inferencia Estructural Basada en Difusión

El módulo Pairformer reduce la dependencia arquitectónica de los Alineamientos Multi-Secuencia (MSAs) profundos, que históricamente han representado un cuello de botella computacional. Al centrarse en representaciones por pares, AF3 intenta capturar señales co-evolutivas de manera más eficiente 📑.

• Refinamiento por Difusión: El sistema utiliza un proceso de difusión generativa para definir posiciones atómicas. Aunque se afirma que mejora la Coordinación de Iones y las Modificaciones Covalentes, la precisión para clases específicas de ligandos es inconsistente en benchmarks independientes 🧠.
• Variabilidad en la Precisión: El modelado de moléculas pequeñas e iones debe tratarse como experimental. Los indicadores de rendimiento (p. ej., RMSD) fluctúan significativamente en función de la complejidad del ligando y la conservación del sitio de unión 🧠.

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Licencias, Acceso Comercial y TCO

La transición de los pesos de código abierto de AlphaFold 2 al entorno más restrictivo de AF3 crea un panorama complejo de Coste Total de Propiedad (TCO) para entidades empresariales.

• Vía de Acceso Empresarial: Aunque los investigadores pueden utilizar el AlphaFold Server, las entidades comerciales que requieren integración de alto rendimiento (throughput) o protección de propiedad intelectual suelen tener que colaborar con Isomorphic Labs o utilizar versiones restringidas alojadas en la nube 🌑.
• Especificaciones de Hardware: Para la implementación on-premise de cargas de trabajo similares a AF3, se recomienda un mínimo de A100/H100 (80GB VRAM) para complejos que superen las 1.500 residuos, con el fin de mitigar el agotamiento de memoria durante la fase de difusión 🧠.

Directrices de Evaluación

Los evaluadores técnicos deben exigir la validación estereoquímica mediante RDKit u OpenEye para detectar inversiones de quiralidad o longitudes de enlace no físicas generadas por el módulo de difusión. Las organizaciones deben obtener una autorización legal explícita para las líneas de descubrimiento de fármacos comerciales, ya que la licencia CC BY-NC-SA 4.0 sobre los pesos del modelo constituye una barrera no comercial 🧠. Los resultados estructurales críticos deben verificarse cruzadamente con umbrales de ClashScore antes de proceder a la optimización de candidatos o la síntesis.